Löhlein probablemente recibió su formación musical de su padre y del organista de su ciudad natal. Según el Musikalisches Conversationslexikon de Mendel de 1878, se decía que había sido un excelente pianista y violinista desde una edad temprana. En 1742 Löhlein cayó en manos de militares prusianos, quienes lo reclutaron para los Tall Guys debido a su altura de aproximadamente 1,90 metros. Solo regresó a casa después de dieciséis años como soldado y después de las heridas sufridas en varias batallas. Inmediatamente se matriculó en la Universidad de Jena y asumió la dirección del "Collegium Musicum". A partir de 1763 trabajó en Leipzig como pianista y como miembro de la orquesta en el Gran Concierto. Como no podía vivir de esta actividad, daba clases particulares. Se dice que los estudiantes nobles le pagaban generosamente por una lección.

Edición discográafica con una obra de Georg Simon Löhlein

En 1768, según la enciclopedia histórico-biográfica de artistas musicales de Ernst Ludwig Gerber, fundó ‘un concierto amateur semanal, que estaba formado por eruditos’. Löhlein también actuó como grabador de música para sus obras, lo cual era inusual y fue particularmente enfatizado por los críticos contemporáneos. A pesar de cierto éxito que tuvo en Leipzig, buscaba un trabajo fijo y bien remunerado. Encontró esto en 1781 como Kapellmeister en la Iglesia de Santa María en Danzig. En la iglesia fría, se resfriaba con tanta frecuencia que sucumbió a una enfermedad pulmonar solo unos meses después de comenzar a trabajar.

La obra más importante de Löhlein es su "Escuela del Clave", que se imprimió en cuatro nuevas ediciones entre 1765 y 1782 con 7.000 ejemplares. Después de su muerte, siguieron más ediciones revisadas, como las de Johann Georg Witthauer (1751–1802) en 1791. La sexta y séptima ediciones (1804 y 1819) fueron publicadas por el Thomaskantor August Eberhard Müller. Otra adaptación de Carl Czerny apareció en 1825 y una última en 1845 por Iwan Knorr. La obra también ha sido traducida al holandés y al ruso.
En vista del éxito del método de piano, Löhlein escribió "Una instrucción para tocar el violín" en 1774 como complemento al intento de Leopold Mozart de un método de violín completo. En 1797 fue publicado por Johann Friedrich Reichardt en una tercera versión revisada. Hoy se ofrece de nuevo como copia facsímile para el estudio de la práctica histórica de la interpretación.

Las composiciones de Löhlein incluyen "Sei Partite per il Clavicembalo", Op. I (1766), "Sei Partite per il clavicembalo" Op. III (1770), varios conciertos para piano, sonatas y obras vocales. Después de conocer en 1769 a Johann Wolfgang von Goethe, a través del editor Bernhard Theodor Breitkopf, Löhlein puso música a la "Canción de Año Nuevo" de Goethe. Esta composición se considera la más antigua de una obra de Goethe.